Ένα φθαρμένο DNA αλλάζει τον μεταβολισμό και μας γερνάει

«Οι βλάβες στο γενετικό μας υλικό ξεκινούν με την πρώτη μας ανάσα, αφού παραπροϊόντα του μεταβολισμού ή ελεύθερες ρίζες (δηλαδή τοξικές ουσίες ή μόρια) παράγονται διαρκώς όσο ζούμε και προσβάλλουν την εύθραυστη δομή του, παρεμποδίζοντας την ομαλή λειτουργία κάθε κυττάρου. Και αυτό δεν μπορούμε να το αποφύγουμε», μού εξηγεί από την άλλη άκρη της τηλεφωνικής γραμμής ο καθηγητής Γενετικής και Γονιδιωματικής του τμήματος Βιολογίας του Πανεπιστήμιου Κρήτης και Διευθυντής Ερευνών του Ινστιτούτου Μοριακής Βιολογίας και Βιοτεχνολογίας (ΙΜΒΒ) του Ιδρύματος Τεχνολογίας και Έρευνας (ΙΤΕ), Γιώργος Γαρίνης. Η συζήτηση γίνεται με αφορμή το πρόσφατο επίτευγμα του εργαστηρίου του που είναι ο εντοπισμός ενός μηχανισμού απορρόφησης γλυκόζης, ο οποίος προκαλεί χρόνια φλεγμονή στο σώμα και σχετίζεται με πλήθος παθήσεων. Και αυτό είναι πολύ ελπιδοφόρο, καθώς η πλήρης ταυτοποίηση αυτού του μηχανισμού, που σχετίζεται με τη συσσώρευση γενετικών βλαβών στο DNA, αναμένεται να ανοίξει νέους δρόμους για την πρόληψη και θεραπεία νοσημάτων που σχετίζονται με χρόνια φλεγμονή, όπως είναι ο καρκίνος και τα νευροεκφυλιστικά νοσήματα.

Ο καθηγητής Γαρίνης την τελευταία δεκαετία έχει αφοσιωθεί στην επιμήκυνση των “υγιών” χρόνων του ανθρώπου που μεταφράζεται στη διαλεύκανση του ρόλου των γενετικών βλαβών στη διαδικασία γήρανσης και στους μηχανισμούς μακροβιότητας στον άνθρωπο. Μάλιστα, η έρευνα του, όπως φαίνεται, όχι μόνο αποδίδει, αλλά αναγνωρίζεται και εκτός συνόρων, αφού από την τελευταία μας συνάντηση τον περασμένο Ιούλιο στο Ηράκλειο της Κρήτης μέχρι την ώρα που γράφεται αυτό το άρθρο, ο Έλληνας ερευνητής εκλέχτηκε μέλος του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Μοριακής Βιολογίας (European Molecular Biology Organization – EMBO), συμπεριλήφθηκε στους μόλις 62 επιστήμονες από όλη την Ευρώπη που εξασφάλισαν χρηματοδότηση από το υψηλού κύρους πρόγραμμα για την προώθηση της καινοτομίας (Proof of Concept Grant) του Ευρωπαϊκού Συμβουλίου Έρευνας (ERC), ενώ λίγο αργότερα απέσπασε το βραβείο Friedrich Wilhelm Bessel Research Award του γερμανικού ιδρύματος Alexander von Humboldt, που απονέμεται κάθε χρόνο σε 20 επιστήμονες εκτός Γερμανίας, οι οποίοι χαίρουν διεθνούς αναγνώρισης για το επιστημονικό τους έργο.

Και ο διαπρεπής ερευνητής συνεχίζει δυναμικά και απερίσπαστα το ερευνητικό έργο του απασχολώντας ανά τακτά χρονικά διαστήματα τον Τύπο χωρίς όμως να το επιδιώκει. Πώς να το αποφύγει άλλωστε, αφού η ερευνητική παραγωγή και τα επιστημονικά επιτεύγματα του εργαστηρίου Γενωμικής Αστάθειας και Φυσιολογίας Θηλαστικών (www.garinislab.gr) του οποίου ηγείται «τρέχουν», σε σημείο που οι δημοσιογράφοι να αγχώνονται μήπως κάθε φορά το ρεπορτάζ τους αποδειχθεί ανεπαρκές.

Πολύχρονη ερευνητική μάχη εναντίον της γήρανσης

Αλλά ας πάρουμε τα πράγματα με τη σειρά. Στο εργαστήριο του καθηγητή, “κλειδί” στη μελέτη των γενετικών βλαβών που σχετίζονται με την γήρανση αποτελούν οι μηχανισμοί που χρησιμοποιούν τα ίδια τα κύτταρα για να τις επιδιορθώσουν. «Προχωράμε την έρευνά μας είτε μελετώντας ασθενείς με μεταλλαγές σε γονίδια που συμμετέχουν σε μηχανισμούς επιδιόρθωσης γενετικών βλαβών, είτε χρησιμοποιώντας γενετικά τροποποιημένους ποντικούς που φέρουν τις ίδιες ακριβώς μεταλλαγές που ανιχνεύονται σε ασθενείς», λέει ο ίδιος, που αυτή τη στιγμή συντονίζει δύο Ευρωπαϊκά προγράμματα, τα “H2020 HealthAge” (http://www.itn-healthage.gr/) και “H2020 aDDRess” (http://www.itn-address.gr/), με συμμετοχή 30 εργαστηρίων και εταιρειών-τεχνοβλαστών σε περισσότερες από 20 χώρες της Ευρωπαϊκής Ένωσης. Το πρώτο στοχεύει στη διαλεύκανση των μηχανισμών που οδηγούν σε ασθένειες που σχετίζονται με την τρίτη ηλικία, όπως ενδοκρινικές, ανοσολογικές και διάφορες παθήσεις του μεταβολισμού, καθώς και καρκίνος, ενώ το δεύτερο, που έχει συναφείς στόχους με το πρώτο, αφορά στη μελέτη των μηχανισμών που επιδιορθώνουν τις γενετικές βλάβες, οι οποίες συσσωρεύονται στον οργανισμό κατά την διαδικασία της γήρανσης.

«Γνωρίζουμε ήδη πως οι βλάβες στο DNA συνδέονται άρρηκτα με τη γήρανση και την καρκινογένεση. Ευτυχώς, τα κύτταρα ενεργοποιούν επιδιορθωτικούς μηχανισμούς που έχουν την ικανότητα να επαναφέρουν το DNA στην αρχική του μορφή

Ίσως ένας από τους πιο διαδεδομένους επιδιορθωτικούς μηχανισμούς είναι εκείνος της εκτομής νουκλεοτιδίων NER (Nucleotide Excision Repair) τον οποίο μελετάμε στο εργαστήριο», αναφέρει ο επιστήμονας, διευκρινίζοντας πως στους ανθρώπους, εγγενείς μεταλλαγές (ελαττώματα) των πρωτεϊνών στον μηχανισμό NER σχετίζονται αιτιωδώς με την εμφάνιση καρκίνου ή την πρόωρη γήρανση και τις νευροεκφυλιστικές παθήσεις. Με  άλλα λόγια ασθενείς που εμφανίζουν μεταλλαγές σε γονίδια που εμπλέκονται στον επιδιορθωτικό μηχανισμό NER γερνούν πρόωρα χωρίς να εμφανίζουν καρκίνο ή παρουσιάζουν αυξημένη συχνότητα εκδήλωσης καρκινογένεσης, αλλά δεν γερνούν πρόωρα.

Για αυτή την εκπληκτική διαφορά ανάμεσα στους ασθενείς με σύνδρομα NER η ερευνητική ομάδα του καθηγητή Γαρίνη έχει βρει την εξήγηση. Ορισμένες πρωτεΐνες του μηχανισμού NER οδηγούν σε δραματική μείωση των επιπέδων συγκεκριμένων αυξητικών ορμονών. Τα χαμηλότερα επίπεδα των αυξητικών ορμονών δεν τροφοδοτούν την καρκινογένεση, αλλά προάγουν την  πρώιμη γήρανση και τον θάνατο.

Η απορρόφηση γλυκόζης προκαλεί χρόνια φλεγμονή

“Φοβού το γήρας, ου γαρ έρχεται μόνο”, αφού γνωρίζουμε δυστυχώς πως, ανάμεσα σε άλλα, κουβαλάει μαζί του και γενετικές βλάβες. Αυτό που δεν γνωρίζαμε μέχρι σήμερα και στο οποίο ήρθε να ρίξει φως η πιο «φρέσκια» έρευνα της ομάδας του καθηγητή, τα αποτελέσματα της οποίας δημοσιεύτηκαν στο έγκριτο επιστημονικό περιοδικό Nature Communications, είναι ο τρόπος που οι συσσωρευμένες γενετικές βλάβες στο DNA μας σχετίζονται με την απορρόφηση γλυκόζης από τα κύτταρα, προκαλώντας χρόνια φλεγμονή και πλήθος παθήσεων στην τρίτη ηλικία.

Στην απορρόφηση της γλυκόζης σημαντικό ρόλο διαδραματίζουν μια σειρά εξωκυτταρικών κυστιδίων που ονομάζονται εξωσώματα. Τα εξωσώματα περιβάλλονται από λιπιδική μεμβράνη, εκκρίνονται ως προϊόντα της φυσιολογικής κυτταρικής λειτουργίας και μεταφέρουν σήματα προς άλλα κύτταρα και ιστούς. Τα σωματίδια αυτά είναι τόσο μικρά που καταφέρνουν να διαχέονται από τους διάφορους ιστούς και να περνούν στο αίμα μας. Ανάμεσα στα συστατικά που περιέχουν περιλαμβάνονται και αρκετές λειτουργικές πρωτεΐνες και γενετικό υλικό. Ο καθηγητής εξηγεί πως: «Οι συσσωρευμένες βλάβες του DNA ειδικά σε κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος όπως είναι τα μακροφάγα, προκαλούν την έκκριση αυτών των μικρών κυστιδίων, δηλαδή των εξωσωμάτων. Αυτά κυκλοφορώντας στο αίμα μπορούν να απορροφηθούν από πλήθος άλλων κυττάρων, προκαλώντας ταυτόχρονα και την απορρόφηση γλυκόζης από τα ίδια κύτταρα. Στη συνέχεια, η γλυκόζη μέσα σε αυτά τα κύτταρα ενεργοποιεί προφλεγμονώδεις μηχανισμούς».

Γιατί όμως να συμβαίνει αυτό; Υπάρχει κάποιο συγκριτικό πλεονέκτημα μιας τέτοιας απόκρισης σε γενετικές βλάβες, που ενώ συσσωρεύονται στα μακροφάγα, προκαλούν την απορρόφηση της γλυκόζης και της φλεγμονής σε άλλους κυτταρικούς πληθυσμούς; «Αν το σκεφτούμε, τα μακροφάγα είναι κύτταρα άμυνας του οργανισμού μας απέναντι σε παθογόνους οργανισμούς. Οι γενετικές βλάβες που τα ίδια τα μακροφάγα συσσωρεύουν εκλαμβάνονται ως “κίνδυνος” για όλο το σώμα. Τα εξωσώματα που εκκρίνονται από τα μακροφάγα, διαχέονται σε όλο το σώμα ως ένας αγγελιοφόρος “ειδοποιώντας” όλα τα κύτταρα του οργανισμού για την ύπαρξη μιας πιθανής απειλής, έτσι ώστε εκείνα να προλάβουν να εξασφαλίσουν γρήγορα τα αναγκαία ενεργειακά αποθέματα για την επερχόμενη μάχη εναντίον διαφόρων παθογόνων παραγόντων. Η αντίδραση των κυττάρων που “ειδοποιούνται” είναι η απορρόφηση γλυκόζης και η ενεργοποίηση προφλεγμονωδών σημάτων προκειμένου να βοηθήσουν τον οργανισμό να αυτοθεραπευτεί».

Πως ερμηνεύεται όμως αυτό σε πρακτικό επίπεδο; «Με την γήρανση, οι επιδιορθωτικοί μας μηχανισμοί φθίνουν και οι βλάβες στο DNA μας συσσωρεύονται σταδιακά στα κύτταρα, ακόμη και στα μακροφάγα. Αν μαζί με την συσσώρευση των βλαβών του DNA των μακροφάγων, εκθέτουμε τους εαυτούς μας σε δίαιτες πλούσιες σε ζάχαρη τότε τα αποτελέσματα είναι μάλλον καταστροφικά για την υγεία μας. Δυστυχώς ένας μηχανισμός που φαίνεται να εξελίχθηκε για να μας προστατεύει όσο είμαστε νέοι μετατρέπεται σε απειλή όσο γερνάμε. Η μείωση λοιπόν της γλυκόζης στο αίμα μας θα ήταν ένα πρώτο και ουσιαστικό βήμα για να προσθέσουμε περισσότερη υγεία στη ζωή μας και εν κατακλείδι περισσότερη ζωή στα χρόνια μας», καταλήγει ο καθηγητής.

Success story εντός των τειχών

Ο καθηγητής Γιώργος Γαρίνης είναι μια ακόμη περίπτωση Έλληνα ερευνητή που δεν αποτελεί τμήμα ούτε του brain drain, ούτε του brain gain, αλλά του brain circulation. Παρότι σπούδασε στο εξωτερικό, αρνήθηκε να παραμείνει σε ένα «στρωμένο» ερευνητικό περιβάλλον και επέστρεψε στη χώρα μας μαζί με την τεχνογνωσία που απέκτησε για να συνεχίσει εδώ την έρευνά του. Κατά την περίοδο της κρίσης κατάφερε να φέρει στο πανεπιστήμιο Κρήτης και στο ΙΤΕ ανταγωνιστικά εθνικά και ευρωπαϊκά προγράμματα προκειμένου να ενισχύσει την ερευνητική μάχη που δίνει ο ίδιος και η ομάδα του εναντίον της γήρανσης και των επιπτώσεών της. Τα δύο μεγάλα ερευνητικά προγράμματα “H2020 HealthAge” και “H2020 aDDRess” που συντονίζει, έχουν ήδη αποσπάσει χρηματοδότηση 8 εκατομμυρίων ευρώ για το χρονικό διάστημα 2019-2023, μέσω του προγράμματος πλαισίου για την Έρευνα στην ΕΕ “Horizon 2020”.

Η ερευνητική του προσπάθειά υποστηρίζεται όμως και από ελληνικούς φορείς, με πρώτο το Ελληνικό ίδρυμα Έρευνας και Καινοτομίας (ΕΛΙΔΕΚ), το οποίο πρόκειται να ενισχύσει τον καθηγητή και την ομάδα του ως επιτυχόντες μιας πρόσφατης ανταγωνιστικής προκήρυξης. Επιπλέον, ο καθηγητής Γαρίνης θα συντονίσει ένα δίκτυο που θα χρηματοδοτηθεί με 1 εκατομμύριο ευρώ από το Επιχειρησιακό Πρόγραμμα «Ανταγωνιστικότητα Επιχειρηματικότητα και Καινοτομία» στα πλαίσια της πρόσκλησης «ΕΡΕΥΝΩ-ΔΗΜΙΟΥΡΓΩ-ΚΑΙΝΟΤΟΜΩ». Τον Μάιο του 2020 ξεκινά επίσης και τον συντονισμό του ανταγωνιστικού προγράμματος χρηματοδότησης ερευνητών (Proof of Concept) του Ευρωπαϊκού Συμβουλίου Έρευνας (ERC). Το συγκεκριμένο δίδεται αποκλειστικά σε επιστήμονες που έχουν ήδη βραβευθεί με το εξαιρετικά ανταγωνιστικό και υψηλού κύρους πρόγραμμα χρηματοδότησης (ERC Consolidator Grant) του ίδιου οργανισμού. Ο καθηγητής βραβεύτηκε για πρώτη φορά το 2015 και μάλιστα ως ο μοναδικός από την Ελλάδα σε σύνολο 372 ερευνητών της ΕΕ που έλαβε χρηματοδότηση ύψους 2 εκατομμυρίων ευρώ για να διερευνήσει άγνωστες διαδικασίες που οδηγούν στη γήρανση και στις νόσους που συνδέονται μαζί της.

Η συζήτηση με τον διαπρεπή έλληνα ερευνητή, ο οποίος παραμένει στην Ελλάδα επιμένοντας και διενεργώντας παραγωγική έρευνα με ό, τι αυτό συνεπάγεται, δυστυχώς σταματάει κάπου εδώ. Ωστόσο αποδεικνύει για μια ακόμη φορά πως οι ιδέες, οι επιστημονικές δεξιότητες και τα “λαμπρά” μυαλά περισσεύουν μέσα στα ελληνικά ερευνητικά εργαστήρια. Ιδέες που μπορούν να εξελιχτούν, να αποκτήσουν αξία αποδίδοντας κέρδος και φυσικά να ενθαρρύνουν το brain gain.

Picture credits: FORTH